Synthetische Cannabinoide in der forensischen Toxikologie : : Studien zur Pharmakokinetik mittels massenspektrometrischer Analyseverfahren in biologischen Matrices

Abstract: Synthetische Cannabinoide (SC) sind eine der bedeutendsten Substanzklassen unter den sogenannten neuen psychoaktiven Stoffen (NPS) und besitzen aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften als Cannabinoidrezeptor-Agonisten ein hohes Missbrauchs- und Risikopotenzial. Die strukturelle Vielfalt der SC, die in der hohen Dynamik des NPS-Marktes begründet liegt, stellt in der forensischen Toxikologie eine besondere Herausforderung dar.

Ein zentraler Inhalt dieser Arbeit umfasste die Aufklärung des Metabolismus von SC im Rahmen von pharmakokinetischen Studien. Die Flüssigchromatographie gekoppelt mit der hochauflösenden Flugzeit-Massenspektrometrie (LC-QToF-MS) nahm bei der Metabolitenidentifizierung in biologischen Matrices eine besondere Rolle ein. Die Identifizierung von Hauptmetaboliten ist essentiell für den forensischen Konsumnachweis, da SC aufgrund der ausgeprägten Biotransformation nur in sehr geringem Umfang unverändert ausgeschieden werden. Systematische Untersuchungen zum Phase-I-Metabolismus von Subklassen mit Cyclobutylmethyl-, γ-Carbolinon-, L-tert-Leucin- oder L-Valin-Struktureinheiten führten zu der Evaluierung spezifischer Konsummarker und erleichtern die Bewertung von Struktur-Metabolismus-Beziehungen neuartiger SC.

Der Mechanismus der metabolischen Defluorierung von terminal monofluorierten
aliphatischen Gruppen wurde in dieser Arbeit am Beispiel des Naphthoylindols AM-2201 untersucht. Für die enzymatische C−F-Bindungsspaltung, die in der Literatur aufgrund der hohen Stabilität der Bindung widersprüchlich diskutiert wird, wurden sowohl oxidative als auch hydrolytische Mechanismen postuliert. Die angewandten Methoden zur Differenzierung von oxidativen und hydrolytischen Biokatalysen konnten erfolgreich für die mechanistische Aufklärung der enzymatischen Esterspaltung von L-tert-Leucinen und L-Valinen eingesetzt
werden. Die Beschreibung einer hydrolytischen Defluorierung, die von humanen Enzymen katalysiert wird, ist ein besonderes Novum der vorliegenden Dissertation. Diese Erkenntnisse tragen über den forensisch-toxikologischen „Tellerrand“ hinaus zu einem besseren Verständnis der pharmakokinetischen Eigenschaften von fluorierten Xenobiotika bei.

Eine weitere Studie, welche die Distribution von SC systematisch untersuchte, deckte markante Struktur-Permeabilitäts-Beziehungen auf. Die strukturelle „Evolution“ von den klassischen Naphthoylindol- zu den L-tert-Leucin- und L-Valin-Derivaten ging mit einer starken Erhöhung der Permeabilität über die Blut-Hirn-Schranke einher. Die Untersuchungen der Beteiligung von Peptidtransportern an der Aufnahme von SC mit einer Aminosäurestruktur bieten eine gute Grundlage für weitergehende Studien
Abstract: Synthetic cannabinoids (SCs) represent one of the most important classes among the so-called new psychoactive substances (NPS). Due to the pharmacological properties as cannabinoid receptor agonists, the use of SCs poses a high risk for serious adverse health effects. The structural diversity of SCs on the highly dynamic NPS market represents a particular challenge in forensic toxicology.

The present work aimed to investigate the metabolism of SCs within pharmacokinetic studies. Liquid chromatography coupled to high resolution time-of-flight mass spectrometry (LC-QToF-MS) was used as an important technology for the identification of metabolites in biological samples. SCs often show pronounced biotransformation and are usually not renally excreted in the form of parent compounds. Hence, the identification of major metabolites is essential within forensic abstinence control for the proof of consumption. Systematic studies
on the phase-I metabolism of subclasses with cyclobutylmethyl, γ-carbolinone, L-tert-leucine, or L-valine moieties led to the evaluation of specific urinary biomarkers and can be used to assess structure-metabolism relationships of novel SCs.

Metabolic defluorination of terminally monofluorinated aliphatic groups was investigated mechanistically using the SC AM-2201 as a model substance. Due to the high stability of the C−F bond, the underlying mechanisms responsible for defluorination are discussed inconsistently in the literature. In the present work both oxidative and hydrolytic mechanisms were postulated for the enzymatic C−F bond cleavage. The methods evaluated for the differentiation between oxidative and hydrolytic biocatalysis were successfully applied for the mechanistic elucidation of the enzymatic ester cleavage of L-tert-leucines and L-valines. The
discovery of a hydrolytic defluorination catalyzed by human enzymes is a novelty of the present thesis. These findings contribute to a better understanding of the pharmacokinetic properties of fluorinated xenobiotics.

Another study about the distribution of SCs uncovered distinctive structure-permeability relationships. The structural evolution of SCs from the classical naphthoylindole to the L-tert-leucine and L-valine derivatives was accompanied by a strong increase in blood-brain barrier permeability. Investigations about the involvement of peptide transporters in the uptake of SCs with an amino acid structure provide a good basis for further studies

Object Details

• Location: Deutsche Nationalbibliothek Frankfurt am Main
• Extent: Online-Ressource
• Language: Deutsch
• Notes: Universität Freiburg, Dissertation, 2023

Classification and Topics

• Keyword: Cannabinoide ; Pharmakokinetik ; Chemische Synthese ; Gerichtliche Toxikologie ; Extrakt ; Cannabinoide ; Biotransformation ; Rauschgift ; Deutschland

Contributors, Places and Time

• Event: Veröffentlichung
• (where): Freiburg
• (who): Universität
• (when): 2023
• Creator: Haschimi, Belal
• Contributor: Auwärter, Volker ; Auwärter, Volker ; Jung, Manfred ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Fakultät für Chemie und Pharmazie ; Institut für Rechtsmedizin. Freiburg im Breisgau ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg. Fakultät für Chemie und Pharmazie

Further information

• DOI: 10.6094/UNIFR/236315
• URN: urn:nbn:de:bsz:25-freidok-2363154
• Rights: Open Access; Der Zugriff auf das Objekt ist unbeschränkt möglich.
• Last update: 25.03.2025, 1:42 PM CET